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高效送風(fēng)口風(fēng)險評估報告

×××生物制藥工程有限公司

1 目的

運用缺陷分析質(zhì)量工具之一《潛在失效模式和后果分析》的方法，找 到能夠避免或減少這些潛在失效發(fā)生的措施，降低高效凈化單元在運行過 程中的風(fēng)險。

2 范圍

適用于本公司潔凈區(qū)域內(nèi)的所有高效凈化單元。

3 定義

3.1 失效

在規(guī)定條件下（環(huán)境，操作，時間）不能達(dá)成既定的功能；

在規(guī)定條件下，產(chǎn)品的參數(shù)值不能維持在規(guī)定的上下限之間。

3.2 潛在失效模式及后果分析（FMEA）

潛在失效模式及后果分析（FMEA： Potential Failure Mode and Effects Analysis），是一種系統(tǒng)化的可靠性定性分析方法。通過對系統(tǒng)各組成部分 進行事前分析，發(fā)現(xiàn)、評價產(chǎn)品、過程中潛在的失效模式，查明其對系統(tǒng) 的影響程度，以便采取措施進行預(yù)防的分析方法。FMEA 依靠的是對工藝和 產(chǎn)品本身的理解，F(xiàn)MEA 方法將復(fù)雜的工藝分割成小的可管理的步驟進行分 析。

FMEA 有三種類型，分別是系統(tǒng) FMEA、設(shè)計 FMEA 和過程 FMEA，本質(zhì) 方法沒有區(qū)別，主要是針對的對象不同：

圖-1 FMEA 涵蓋的全過程

SFMEA ——  對產(chǎn)品開發(fā)過程策劃綜合評估，通過系統(tǒng)子系統(tǒng)分系統(tǒng)不 同層次展開自上而下逐級分析更注重整體性邏輯性。

DFMEA ——  對設(shè)計輸出評估識別和消除產(chǎn)品及每一零部件的設(shè)計缺 陷。

PFMEA ——  對工藝流程的評估識別和消除制造、服務(wù)過程中每一環(huán) 節(jié)的潛在隱患。

4 職責(zé)

4.1 工程部負(fù)責(zé)起草 PMEA；

4.2 工程部、項目部、質(zhì)量部負(fù)責(zé)審核 PMEA；

4.3  總經(jīng)理部負(fù)責(zé)批準(zhǔn) PMEA。

5 程序

5.1 概述

高效送風(fēng)口（高效過濾器+送風(fēng)口等，又被稱之為高效凈化單元）是一種提供潔凈環(huán)境的空氣凈 化單元，可靈活地安裝在需要高潔凈度空氣的工藝點上方。它主要由送風(fēng) 口、高效空氣過濾器、散流板等組成，制藥廠所用高效過濾器的邊框要求為鋁合金或者不銹鋼材質(zhì)，送風(fēng)口的材質(zhì)可以是 A3 鋼噴塑、鋁合金和不銹 鋼。

×××生物制藥工程有限公司，在凈化生產(chǎn)車間的 B 級、C 級、D 級區(qū) 域內(nèi)都使用高效凈化單元來提供凈化空氣。并且采用頂送、側(cè)下回的氣流 流行模式，送風(fēng)量根據(jù)房間體積和產(chǎn)塵源的情況而定。

A 級層流雖然也是用高效過濾器來提供凈化空氣的，但它的要求更高、 情況更復(fù)雜（還有風(fēng)速均勻性要求）。為此，沒有將 A 級層流的風(fēng)險評估列 入本文中進行，而是將它單獨地來進行風(fēng)險評估。

5.2 確定功能要求

高效凈化單元的功能是在運行過程中，能夠滿足 GMP 規(guī)范和 GB 50591-2012 所賦予的工藝要求。

高效過濾器的過濾效率：≥99.97% 高效過濾器的泄漏率：≤0.01%

該要求與 ISO 14644 和 EN 1822 中的描述基本一致，與 PIC/S、ISPE、EU GMP 和 FDA cGMP 中的要求相類似。

一般在高效過濾器安裝完成后，就基本沒有條件再來進行過濾效率的檢查，通常只是檢測它的泄漏率（簡稱檢漏）是否符合要求。檢漏的周期 按照相關(guān)法規(guī)的要求，也只是每半年~一年進行一次。

5.3 描述失效的后果

高效凈化單元的失效有兩個情況，一種是高效過濾器產(chǎn)生泄漏；另一 種情況是高效過濾器被所積塵埃堵塞。

5.3.1 一旦高效凈化單元產(chǎn)生塵埃粒子的泄漏

它的空氣過濾效率就達(dá)不到 99.97%，或者泄漏率就大于 0.01%。對于 可最終滅菌的注射劑來說，結(jié)果會造成成品中不溶性微粒和可見異物的增 加。對于非最終滅菌的注射劑來說，嚴(yán)重時可能還會導(dǎo)致成品的無菌指標(biāo) 不合格。

藥品的出廠檢驗是通過抽檢來進行的，根據(jù)抽樣檢測的概率計算公式：

P =（1-q）n

式中：q——問題產(chǎn)品的比率；

n——抽檢樣品的數(shù)量；

p——在問題產(chǎn)品的比例為 q、抽樣數(shù)量為 n 的前提下，成品檢 驗為合格而被放行的概率。

假設(shè)：問題產(chǎn)品的比例 q 為 30%，抽樣的數(shù)量為 2 個，根據(jù)概率計算 公式，則有P =（1-30%）2=（1-0.3）2= 0.72 = 49%

可見檢驗判為合格的概率接近 1/2 了，也就是說這樣的產(chǎn)品兩批中就 由一批被檢驗為合格。這樣會影響到患者用藥的安全性，給市場帶來很大 的風(fēng)險。

公式也可參考圖片：

5.3.2 一旦高效凈化單元被所積塵埃粒子堵塞 它的送風(fēng)量就會下降，凈化區(qū)域的換氣次數(shù)也就降低。不能夠起到有效的凈化作用，同時房間之間的壓差也會受到影響。 然而，上述兩種失效的情況是完全可以通過檢測來發(fā)現(xiàn)的，只是說這種檢測是間歇性地（半年~一年）進行的。平時的在線監(jiān)測還不能夠代替上 述失效的檢測，這樣就存在一定的風(fēng)險了。

5.4 評估嚴(yán)重度（SEV）

表-1  后果嚴(yán)重度等級表

由于本文的風(fēng)險評估不涉及到 A 級層流（A 級層流的風(fēng)險評估單獨進 行），所以后果的嚴(yán)重性等級不會達(dá)到 10 分的極端情況。

5.5 確定原因

采用“頭腦風(fēng)暴”針對需要的功能，列出潛在的所有失效模式。

 送風(fēng)口箱體設(shè)計不合理，導(dǎo)致焊接部位的泄漏；

  高效過濾器與送風(fēng)口銜接部位密封的泄漏；

 高效過濾器本身過濾層的泄漏；

 PAO 濃度檢測口（或發(fā)煙口）的泄漏；

 由于初、中效的前期除塵效果不佳，導(dǎo)致高效過濾器過早堵塞。

5.6 評估頻度（OCC） 將潛在失效出現(xiàn)的可能性進行分級，并對可能性進行量化來表示。

表-2  失效發(fā)生頻度等級表

5.7 糾正預(yù)防（消減）措施的描述

為了符合 2010 版 GMP 的規(guī)范和 GB 50591-2010 的要求，我們調(diào)研了 眾多高效凈化設(shè)備的生產(chǎn)廠家，在現(xiàn)有國內(nèi)高效凈化單元產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進 行優(yōu)化選擇。采取了糾正預(yù)防（消減）措施，從而最大限度的降低高效凈 化單元的風(fēng)險，保障產(chǎn)品的質(zhì)量，降低藥品生產(chǎn)工程的風(fēng)險。

一些糾正預(yù)防措施為凈化設(shè)備公司多年實踐的積累的經(jīng)驗（如：康菲爾、Rfilter等），以下為糾正預(yù)防措施的具體描述。（參考http://m.baizixi.com/category/gaoxiaosongfengkou/）

5.7.1 降低高效凈化單元塵埃粒子泄漏的措施

（1）提高送風(fēng)口箱體設(shè)計的合理性，減少焊接部位泄漏的可能性

在 2010 版 GMP 實施前，國內(nèi)沒有要求用 PAO 來進行檢漏。所以對送風(fēng)口的設(shè)計存在許多不合理的地方，這些不合理的地方成為送風(fēng)口焊接泄 漏的潛在風(fēng)險。原來壓條密封送風(fēng)口的設(shè)計沒有考慮 PAO 氣溶膠這樣的穿 透性，其外形見圖-2 所示。

 圖-55老式送風(fēng)口圖片   圖-3  77

這種焊接上去的密封面，雖然它與邊框是滿焊的，并且還經(jīng)歷過噴塑。 但從實際情況來看，還是存在著 PAO 泄漏的很大風(fēng)險。為了適應(yīng) PAO 檢漏 的需要，改進后的送風(fēng)口設(shè)計如圖-3 所示。

它的密封面是折邊而來的，所以泄漏的可能性很小了，只存在一個 45? 角相拼部位的焊接。按照這個思路做成的送風(fēng)口成品如圖-4 所示，它的焊 接面即使?jié)B漏也不會進凈化區(qū)，而是滲漏進入工藝層。

目前康菲爾、蘇州華泰（原來的蘇凈華泰）、Rfilter等生產(chǎn)的送 風(fēng)口都是這個形式。康菲爾是用鋁合金的型材來制作送風(fēng)口的，蘇州華泰 和Rfilter是 A3 鋼噴塑的。

 圖-4  新型送風(fēng)口圖片      圖-5  85

（2）降低高效過濾器與送風(fēng)口銜接部位密封的泄漏可能性 市場上高效過濾器與送風(fēng)口的密封形式有以下三種形式：

以前高效過濾器與送風(fēng)口的密封都是采用壓條來進行的，不可避免的 會存在接縫（見圖-5），考究一點的這個接縫做一個雌雄搭扣。這種壓條雖 然有一定的彈性，但要保證 PAO 檢測時泄漏率小于 0.01%，還是很難做到 的。即使當(dāng)時勉強做到了，在經(jīng)歷一次停產(chǎn)后，由于密封材料的熱變形不 同和老化，情況就變得更加困難了。

 圖-6  聚氨酯發(fā)泡樹脂密封條形式

這種形式是對上述彈性壓條密封的改進，整個的密封條沒有接口， 它的彈性更好、耐老化程度也很強。它是在高效過濾器的邊框上預(yù)先開一 條槽，然后用機械將聚氨酯發(fā)泡樹脂注入該槽內(nèi)（見圖-7 所示）。發(fā)泡后自 然形成一圈密封條，該密封條光滑、平整、沒有接頭。

圖-7  聚氨酯發(fā)泡樹脂注入設(shè)備

 液槽密封的形式

液槽密封的形式能夠更好的解決 PAO 檢測的泄漏問題，而且安裝方 便，液槽密封高效過濾器見圖-8 所示。

圖-8  液槽密封高效過濾器

液槽密封果凍膠的選用也是非常關(guān)鍵的，康斐爾過濾設(shè)備（昆山）有 限公司采用美國 WM Plastics Inc 公司的果凍膠。并且在配置時嚴(yán)格控制固化 劑的比例，用試驗來控制其表面張力。使果凍膠形成合適的表面張力，既 具有良好的“修復(fù)記憶性”還具有良好的“吸合密封性”，從而保障 PAO 檢 測際使用時不會出現(xiàn)滲漏。

在高效的安裝過程中如果對中不好，插入液槽果凍膠中的刀偏向任意 一側(cè)也會引起泄漏。康菲爾和Rfilter的送風(fēng)口，在它的送風(fēng)口邊上 有限位裝置。高效插入時靠著這個限位裝置，能夠確保密封的刀插在中間。 插入后的鎖住裝置還能夠避免刀口接觸高效液槽的底邊，是國內(nèi)設(shè)計相對 最合理的。

另外過濾器液槽位置的不同，也還是稍有一些差別。圖-3 所示的是液槽在高效過濾器下方的設(shè)計圖，液槽在高效上方的送風(fēng)口設(shè)計見圖-9  所示。

圖-9  液槽在上面的設(shè)計圖

高效過濾器液槽的設(shè)計一個在上方、一個在下方，單從密封的效果來看不存在差別。液槽設(shè)計在上面的（圖-9 所示），那在液槽的下面與送風(fēng)口 邊框和高效的邊框間存在一個循環(huán)不到的氣流死角。液槽設(shè)計在下面的（圖-3  所示），類似的氣流死角不在凈化區(qū)域，但上游濃度的檢測會存在差異（PAO 氣溶膠濃度較實際偏大）。所以上述兩款送風(fēng)口設(shè)計方式（圖-3 和圖-9）各有長處，也各自存在一定的弊端。

（3）降低高效過濾器本身的泄漏 高效過濾器的泄露帶來的風(fēng)險相對較大，新版 GMP 后實施后，國內(nèi)頒布了 GB 50591-2010 的標(biāo)準(zhǔn)。但對國產(chǎn)濾紙卻沒有進一步的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范， 所以采用進口的 HV 濾紙是降低風(fēng)險的唯一選擇。當(dāng)然，過濾效率的效率要 達(dá)到 99.97%，必須采用 H14 的高效過濾器。康斐爾過濾設(shè)備（昆山）有限 公司過濾器采用的是進口 HV 濾紙，機器用點熔膠來對濾紙進行固定，自動 進行折紙，減少人工折紙和插入固定濾紙的“梳子“對濾紙表面所造成的 傷害。

高效過濾器的檢漏要半年或一年才進行一次，所以該項風(fēng)險相對來說 是最大的。我們化解該項風(fēng)險的有效辦法是，將發(fā)生的可能性盡量降到最 低。目前國內(nèi)能夠做到對每臺出廠的過濾器進行檢測的廠家屈指可數(shù)，康 斐爾、劍橋、華泰列入其中。他們的的每臺高效過濾器有唯一的編碼，并 與檢測報告書相對應(yīng)。

圖-10 EN1822 中最易穿透粒徑分布圖

一般在工廠做 PAO 檢測時，氣溶膠的粒徑為 0.3µm（熱發(fā)）、0.5µm（冷 發(fā)）。康斐爾過濾設(shè)備（昆山）有限公司在出廠檢測時，是用癸二酸二（2- 乙基）己酯（DEHS）來進行過濾效率測試和檢漏的。DEHS 氣溶膠的粒徑為0.2µm，該粒徑與 MPPS（Most Penetrating Particle Size）的粒徑 0.18µm 最 為接近（見圖-10）。

而且康斐爾過濾設(shè)備（昆山）有限公司是在上游氣溶膠濃度 20~80μg/L， 面風(fēng)速 0.6~0.9 米/秒（一般送風(fēng)口的高效靠近上限，用于層流的高效靠近 下限）的標(biāo)準(zhǔn)情況下檢測過濾效率和泄漏率的。

康斐爾過濾設(shè)備（昆山）有限公司的高效過濾器，在兩面都帶有噴塑 的金屬網(wǎng)，他的目的就是保護高效過濾器在包裝、運輸和安裝過程中對濾 紙的傷害。

（4）降低 PAO 濃度檢測口（或發(fā)煙口）的泄漏可能

在送風(fēng)口上 PAO 濃度檢測口（或發(fā)煙口）是貫穿高效過濾器上下游的（見圖-4 所示），所以它的泄漏就等于高效的泄漏。為此，康菲爾和昆山市 琺瑪?shù)驴瞬捎玫氖沁M口成熟產(chǎn)品。在與框架的密封處，除放置丁基橡膠密 封墊外，還用硅膠來進一步的確保不泄漏。

在圖-4 所示的送風(fēng)口中，使用了兩個活接口。一個是用來 PAO 氣溶膠 發(fā)塵的，另一個是檢查上游濃度的。在實際情況中，我也可以只用一個活 接口的做法。它既作為 PAO 氣溶膠的發(fā)塵口，又作為上游氣溶膠濃度的檢 測口。將兩個密封點降為一個密封點，減少了泄漏的可能性，蘇州華泰的 送風(fēng)口就是著用做的。

（5）降低設(shè)計和實際運行的風(fēng)速，提升高效運行的可靠性 上面已經(jīng)提到高效過濾器在工廠做檢驗時，都是有一個標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)速和上游氣溶膠濃度的。如果我們高效的實際運行風(fēng)速超過該標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)速，那么此 時的過濾效率會低于報告書上的，同時泄漏率也會超過報告書上的。所以 如果我們高效的實際運行風(fēng)速低于該標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)速，那么運行的可靠性就相對 提高了。

另外，從暖通設(shè)計的概念中我們可以了解到：

  風(fēng)量∝風(fēng)速

  阻力∝（風(fēng)速）2

  風(fēng)機功率∝（風(fēng)速）3 由于阻力與風(fēng)速的二次方成正比，當(dāng)風(fēng)速提高一倍時，它的阻力將是原來的 4 倍。

由于風(fēng)機的功率與風(fēng)速的三次方成正比，當(dāng)風(fēng)速降低一半時，風(fēng)機的功率可以降低約 88%。 這提示我們在凈化設(shè)計的時候，可以選擇較大的開孔率、規(guī)格大一點的高效過濾器。雖然建造時的成本有所增加，但對日后的運行成本和可靠 性都是非常有利的。

最后還要強調(diào)一下在設(shè)計過程中，潔凈風(fēng)柜的風(fēng)機應(yīng)采用變頻的形式， 避免風(fēng)機突然啟動的沖擊力損壞高效過濾器。

5.7.2 降低高效過濾器過早堵塞的可能性 初效過濾器（G1~G4）用作對新風(fēng)機大顆粒塵埃的過濾，主要作用為去除＞3μm 的塵埃。中效過濾器（F5~F9）用作末級過濾器的預(yù)過濾（有些 公司會在中效后再安裝亞高效，進一步對高效保護），主要作用為去除 1~3μm 的塵埃。

國內(nèi)市場上的初、中效過濾器一般都不檢測，有些甚至于根本沒有中 效過濾器，用的都是初效過濾器。這樣就導(dǎo)致部分細(xì)粒子直接由高效來承 擔(dān)，影響了高效的正常使用壽命。我們選用康菲爾或者昆山琺瑪?shù)驴说某酢?中效過濾器，他們對批產(chǎn)品是進行檢測的，也不會有用初效充當(dāng)中效的現(xiàn) 象發(fā)生。

 圖-11  蓬松玻纖氈

用于制作初、中效的材料一般有無紡布和蓬松玻纖氈兩種，蓬松玻纖 氈的價格相對于無紡布要高一些。蓬松玻纖氈的初阻力也會相對于無紡布 高一些，但是蓬松玻纖氈（見圖-11）的容塵量要比無紡布優(yōu)秀得多。

選用合適幾何形狀的初、中效過濾器（見圖-12），增加它的容塵兩，也能夠起到對高效過濾器的保護作用。有條件的還可以在中效后面加裝亞 高效過濾器，進一步的對高效過濾器加以保護。

圖-12  初、中效的幾何結(jié)構(gòu)形式

考慮到外界環(huán)境的空氣條件不是很好，在潔凈風(fēng)柜的進風(fēng)口加裝尼龍 過濾網(wǎng)（見圖-13），來對初、中效進行保護。這個濾網(wǎng)是可以反復(fù)清洗使 用的，使用一周后就會看到它表面積聚的灰塵和蟲子。該濾網(wǎng)一備一用， 可減少初、中效的更換頻率。

圖-13  新風(fēng)過濾網(wǎng)

5.8 評估探測度（DET） 探測度的直接功能是評定現(xiàn)有的控制對失效后果的檢測程度，我們將其也按照等級來用分值表示。

表-3  失效能被檢測的等級表

注：表格中采用了開區(qū)間與閉區(qū)間的表示方法。

5.9 計算風(fēng)險度

根據(jù)概率的加法法則，功能要求風(fēng)險發(fā)生的概率是各個相互獨立風(fēng)險 點概率的總和， 所以我們將單個風(fēng)險點的標(biāo)準(zhǔn)定得相對低一點。

 表-4  單個風(fēng)險點評估標(biāo)準(zhǔn)

注：風(fēng)險度（RPN）=  嚴(yán)重度（SEV）X  頻度（OCC）X  探測度（DET）

失效模式及后果分析表(表-5)中通常情況是指國內(nèi)市場產(chǎn)品的普遍情 況，我們采用了隨后的糾正預(yù)防（消減）措施。從消減后的 RPN 數(shù)據(jù)可以 看出，總的風(fēng)險度已經(jīng)降低至 20 以下，大大的低于我們設(shè)立的可接受標(biāo)準(zhǔn)。 然而要說明的是，在這種情況下并不意味著已經(jīng)沒有風(fēng)險了。在我們 藥品生產(chǎn)過程中，始終具有潛在的風(fēng)險。我們通過對系統(tǒng)進行風(fēng)險評估， 采用糾正預(yù)防（消減）措施，只是找到一個風(fēng)險相對較低的系統(tǒng)來運行。 在實際藥品生產(chǎn)過程中，我們不能夠掉以輕心，仍然需要有較高的警惕性，來洞察任何偏差和風(fēng)險的發(fā)生。